| Dr. Sandra Hürtgen

Troubleshooting in der Arzneimittelherstellung – Ursachen-Analyse bei Qualitätsmängeln

Arzneimittel sind ein wichtiger Teil der medizinischen Versorgung. Deutlich wird dies nicht zuletzt durch die aktuellen Diskussionen zur Sicherstellung der Arzneimittelverfügbarkeit und der Forderung nach mehr Transparenz von Lieferketten, mit der sich die Pharmabranche nicht erst seit der COVID-19 Pandemie verstärkt konfrontiert sieht.

Die Ursachen für Lieferschwierigkeiten sind vielschichtig. Sie kommen etwa dadurch zustande, dass zeitweilig nicht genügend Rohstoffe für die Produktion vorhanden sind. Auch sind sie Ergebnis der Verlagerung von Produktionsstätten auf wenige Standorte. Häufig sind es auch Produktionsausfälle durch Qualitätsprobleme, die den globalen Markt beeinflussen – diese sind nicht vorhersehbar und kaum in Gänze vermeidbar.

Pharmazeutische Unternehmen arbeiten im eigenen Interesse an einer maximalen Liefersicherheit. Kommt es dennoch zu Lieferengpässen sind die Bestrebungen groß, diese möglichst rasch zu überwinden, um Versorgungsprobleme bei den Patienten zu verhindern.

In diesem Blog-Beitrag möchten wir vorstellen, wie unerwartete Qualitätsprobleme bei der pharmazeutischen Herstellung untersucht werden können, welche Anforderungen hier gelten und welche Herausforderungen sich stellen – zur zuverlässigen Ursachenanalyse, einer Qualitäts- und Sicherheitsbeurteilung sowie der Definition von anschließenden Präventivmaßnahmen zur Vermeidung derartiger Vorfälle.

Qualität ist das wichtigste Kriterium – Die Anforderungen

Für den Vertrieb und die Herstellung von Arzneimitteln gelten besondere Richtlinien und Gesetze: Arzneimittelgesetz (AMG) und der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) sowie dem EU-GMP-Leitfaden insbesondere auch die Richtlinien des „International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use“ (ICH).

Durch diese Richtlinien wird sichergestellt, dass Arzneimittel nicht nur konstant qualitativ gut sind, sondern auch bezüglich ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Rahmen der Zulassung beurteilt werden. Die Umsetzung erfordert neben validierten Verfahren zur Herstellung und Qualitätskontrolle (Rohstoffe, Hilfsstoffe, Fertigprodukte, Verpackung) auch die geeigneten Räumlichkeiten, qualifizierte Geräte und geschultes Personal, kurzum ein Qualitätsmanagementsystem, um die gute Herstellungspraxis zu gewährleisten.

Abweichungen im Prozess müssen dokumentiert und anschließend bewertet werden. Inprozesskontrollen (IPKs) ermöglichen an kritischen Schritten des Herstellungsprozesses ein frühzeitiges Entdecken potentieller Qualitätsmängel und damit ggf. den rechtzeitigen Abbruch des Produktionsprozesses.

Generell gilt bei der Feststellung von Abweichungen und Qualitätsmängeln im Herstellungsprozess: eine Ursachen-Analyse muss eingeleitet werden, um zukünftige Fehler zu verhindern.

Ursachen-Analyse – Die Herausforderungen

Verunreinigte Rohstoffe, Fehlfunktionen des Produktionsequipments oder Kreuzkontaminationen durch Mängel bei der Einhaltung von Hygienevorschriften beeinflussen die Qualität von Arzneimitteln und stellen ein Sicherheitsrisiko für den Patienten dar. Vorfälle, die mit höchster Priorität behandelt werden müssen. Zum einen, da die Produktion weiterer Chargen in den meisten Fällen gestoppt ist, bis die Fehlersuche erfolgreich abgeschlossen und bewertet ist. Zum anderen müssen ggf. retrospektive Betrachtungen hinsichtlich bereits im Verkehr befindlicher Chargen erbracht und Rückrufe initiiert werden.

Eine große logistische Hürde in der Ursachenforschung ist die Bereitstellung der passenden Analyseverfahren und -techniken zur Identifikation der Verunreinigungen/Kontaminationen, welches die Grundlage zur Qualitäts- und Sicherheitsbeurteilung darstellt.

Häufig existieren in den Produktionsbetrieben, wenn überhaupt, nur Standardtechniken zur Qualitätskontrolle. Die Identifizierung unbekannter Verunreinigungen erfordert jedoch weitaus spezialisierteres Analysen-Equipment, das in den Herstellungsbetrieben in der Regel nicht vorhanden ist. Es wird zudem nicht nur das richtige Equipment benötigt, sondern auch freie Ressourcen am Gerät sowie geschultes und qualifiziertes Personal zur Planung und Durchführung der Untersuchungen.

Was also tun?

Lösungsansätze – Der Blick hinter die Kulissen

Da die Vorfälle im herstellenden Betrieb passieren, dort aber oft keine Analytik zur Problemlösung stattfinden kann, müssen alle relevanten Informationen möglichst lückenlos an die analytische „Task-Force“ übermittelt werden.

  • 1. Was ist passiert (= Beschreibung des Problems)
  • 2. Wann ist der Vorfall passiert (= Zeitfenster)
  • 3. Wer war involviert (= Personen, Materialien, Rohstoffe, Equipment)

Das Analytik-Team sammelt alle relevanten Daten und Hinweise auf mögliche Ursachen und designed auf Basis von Erfahrungswerten eine Lösungsstrategie unter Einbeziehung verschiedener Analyseverfahren, die aufgrund der zeitlichen Brisanz parallel laufen sollten.

Die Lösungsansätze werden hinsichtlich ihrer Ergebnisse bewertet, so dass damit das Qualitätsproblem wie folgt zugeordnet werden kann:

  • 4. Wo ist der Vorfall passiert (Lokalisation des betroffenen Herstellungsschritts)
  • 5. Wie ist er passiert (welche Gegebenheiten haben dazu geführt)
  • 6. Warum ist der Vorfall aufgetreten (welche Risiken sind eingetreten, die im Vorfeld nicht offensichtlich waren)

Durch effizienten Einsatz der richtigen Analysemethoden können beispielsweise Kontaminationen chemisch identifiziert und somit einem konkreten Schritt im Herstellungsprozess zugeordnet werden. Daraus kann abgeleitet werden, welche Gegebenheiten zum Vorfall geführt haben und schlussendlich welche Maßnahmen zur Prävention festgelegt werden müssen.

Die Komplexität steigt, wenn es sich um ein Zusammenspiel mehrerer Ursachen handelt, die zu verschiedenen Problemen führen, z.B. eine eingetragene Kontamination, die erst einmal nicht visuell detektiert werden kann, die aber als Folge eine Verringerung der Wirksamkeit des Produktes mit sich bringt.

Beispiele gibt es viele, denn trotz strengster Regularien und Anforderungen treten Qualitätsprobleme immer wieder auf. Besonders kritisch ist dies, wenn Qualitätsmängel erst nach Inverkehrbringen des Arzneimittels erkannt werden und folglich zur Patientensicherheit Produktchargen zurückgerufen werden müssen.

Analytisches Vorgehen in der Praxis

Ziel der Troubleshooting-Analytik ist die schnelle Charakterisierung des meist spontan aufgetretenen Herstellungsfehlers bei minimaler Ausfallzeit der Produktion. Dieses Ziel kann nur erfüllt werden, wenn die analytische Strategie verschiedene analytische Wege vorsieht, deren Ergebnisse zusammen ein klares, in sich schlüssiges Bild des Vorfalls ergeben.

Nehmen wir das Fallbeispiel einer Partikel-Kontamination:

Die Verwendung von physikalischen Methoden zu Beginn der Untersuchungen bieten einen schnellen, kostengünstigen und grundsätzlich zerstörungsfreien Ansatz. Gerade wenn die Kontamination nur wenige einzelne Partikel umfasst, können hier in einem ersten Schritt wertvolle Ergebnisse erhalten werden.
Beispielsweise kann die Rasterelektronenmikroskopie mit energiedispersiver Röntgenspektroskopie (SEM-EDX) zur chemischen Identifizierung von anorganischen Verbindungen aber auch zur Oberflächentopographie und Bestimmung der Partikelgrößenverteilung eingesetzt werden.

Dieses Verfahren ist insbesondere für metallische Verunreinigungen einsetzbar, z.B. Abrieb von Stahl-Legierungen des Produktionsequipments, Defekte von Materialbehältern von Hilfsstoffen (Metalltrommeln), auch die Bestimmung von Rostbildung ist möglich. Ebenso können nicht-metallische Materialien wie Filter, Dichtungen, Trichter, Ports, Membranen oder anderes Single-Use-Equipment mit dieser Technik vergleichend identifiziert werden.

Mittels Raman-Spektroskopie können organische Partikel zerstörungsfrei analysiert und unter Abgleich mit Datenbanken und Referenzmaterialien identifiziert werden. Auch die Röntgen-Mikrotomographie (XMT) kann als bildgebendes Verfahren zur zerstörungsfreien Analyse genutzt werden. All diese Methoden sind schnell und günstig, erfordern jedoch Spezialequipment und erfahrenes Fachpersonal zur schnellen Durchführung. Häufig sind die erhaltenen Daten bereits ausreichend, um eine Troubleshooting-Studie abzuschließen.

In Fällen, in denen weitere analytische Informationen benötigt werden, startet man in einem zweiten Schritt mit chemischen Ansätzen. Die Partikel werden in einem Reinigungsschritt von restlicher Matrix bzw. Produkt befreit. Qualitative Löslichkeitsversuche in diversen Medien geben Hinweise auf die Polarität und Natur der Verunreinigung.

Gelingt es die Partikel zu lösen, können klassische Strukturaufklärungsmethoden, wie massenspektrometrische und hochauflösende massenspektrometrische Verfahren (MS, MS/MS, HR-MS), oder auch die Kernspinresonanz (NMR) wichtige Hinweise liefern. Besonders stark sind diese Techniken, wenn sie mit einer flüssig- (LC) oder gaschromatographischen Methode (GC) zur Separation von Einzelkomponenten gekoppelt werden (LC-HRMS, GC-MS). Denn nicht immer handelt es sich bei einem Partikel um eine einzige Verbindung.

Zur Identifizierung und Isolierung der Einzelkomponenten bietet sich das Verfahren der LC-UV-SPE an –  ein automatisiertes Trapping-Verfahren, das nach chromatographischer Separation mit UV- (oder MS-)Detektion eine Festphasen-Extraktion (SPE) nutzt, um isolierte Verunreinigungen mittels HRMS und/oder NMR zu charakterisieren.

Mit diesen Verfahren gelingt bei gegebener Löslichkeit der Kontaminationen ein Nachweis fast aller pharmazeutischer Hilfs- und Wirkstoffe sowie deren Abbauprodukte im Vergleich zu den entsprechenden Referenzstandards. Ebenso können durch Kontaminationen initiierte Reaktionsprodukte erfasst und identifiziert werden. Diese Methoden sind deutlich aufwändiger und arbeiten aufgrund der erforderlichen Löslichkeit der zu identifizierenden Kontaminanten nicht zerstörungsfrei, sind aber ein starkes Tool in der Strukturaufklärung und Reinheitsprüfung.

Dies sind nur einige der möglichen Analysetechniken, die Anwendung in einem Produktions-Troubleshooting finden können. Nicht eine Methode allein, sondern die kluge Kombination von passenden Methoden eingebettet in die analytische Gesamtstrategie, die auf Basis der übermittelten Informationen aus dem Herstellungsbetrieb entwickelt wurde, liefern den Schlüssel zur erfolgreichen Ursachen-Analyse von Qualitätsproblemen bei der Herstellung von Arzneimitteln.
 

Fazit und Vision

Pharmazeutische Produkte bedürfen besonderer Sorgfalt, um Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen durch Materialien zu vermeiden.

Gesetzliche Maßnahmen und regulatorische Reformen verlangen, dass die Produktherstellung sicher, vorhersehbar und auf einem hohen Qualitätsniveau erfolgt. Trotz des hochregulierten Umfeldes stellen Qualitätsmängel bei der Herstellung von Arzneimitteln keine Seltenheit dar und das, obwohl sie zu Produktrückrufen, Arzneimittelengpässen und - was am wichtigsten ist - zu Schäden für Patienten führen können.

Für die regulatorisch geforderte Fehlersuche fehlt dem herstellenden Betrieb häufig das passende Analysenequipment, qualifiziertes Personal und die entsprechenden Erfahrungswerte, um in kurzer Zeit die notwendigen Daten zu generieren. Dennoch ist der Zeit- und Kostendruck auf das pharmazeutische Unternehmen hoch.

HWI bietet als innovativer Partner der Pharma-, Biotech- und Medtechbranche einen umfangreichen Pool an analytischen Instrumenten und unterstützt im Thema Troubleshooting Produktion mit einem Team aus Experten und einem ausgeprägten wissenschaftlichen Netzwerk. Enge Zusammenarbeit mit unseren Partnern, eine kluge zielgerichtete analytische Strategie sowie ein schneller und offener Austausch helfen unseren Kunden, die Anforderungen an eine erfolgreiche Ursachen-Analyse in regulierter GMP-Umgebung zu erfüllen.

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Dr. Andrea Klüting
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