Restlösungsmittel in Arzneimitteln

Von den ICH-Guidelines zur Analytik

Die pharmazeutische Industrie unterliegt strengen regulatorischen Vorgaben, um die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln sicherzustellen. Ein zentraler Bestandteil dieser Vorgaben betrifft Restlösungsmittel, die bei der Herstellung von Wirk- und Hilfsstoffen sowie bei galenischen Prozessen verwendet werden.
Die ICH Q3C-Guideline und ihre europäische Umsetzung EMA/CHMP/ICH/82260/2006 sind zentrale Säulen der pharmazeutischen Qualitätssicherung. Sie definieren klare toxikologische Grenzwerte für Restlösungsmittel und schaffen internationale Harmonisierung. Für pharmazeutische Hersteller sind sie unverzichtbar, um für den Patienten sichere Arzneimittel herzustellen.

Die wichtigsten Inhalte, Ziele und Auswirkungen dieser Richtlinien im Hinblick auf die Analytik sind nachfolgend zusammengefasst.

Was ist die ICH Q3C Guideline?

Die ICH Q3C („Impurities Guideline for Residual Solvents“) ist eine globale Leitlinie zur Festlegung von akzeptablen Mengen an Restlösungsmitteln in pharmazeutischen Produkten. Sie definiert klare toxikologische Grenzwerte und Permissible Daily Exposure-Werte (PDE) für verschiedene Lösungsmittel. Laut EMA umfasst die Guideline Empfehlungen für „akzeptable Mengen für Restlösungsmittel im Hinblick auf die Patientensicherheit“ und fördert die Verwendung weniger toxischer Alternativen.

Ziele der ICH Q3C sind Schutz des Patienten vor toxischen Lösungsmittelresten, Standardisierung internationaler Grenzwerte, Vereinfachung globaler Zulassungsprozesse und last but not least die Förderung guter Herstellpraxis. Die aktuelle europäische Version ICH Q3C (R9) trat laut EMA am 29. April 2024 in Kraft.

Die Richtlinie der EMA für den europäischen Raum

Die EMA hat die ICH-Guideline für die EU als wissenschaftliche Leitlinie übernommen. Die EMA-Version deckt nicht nur folgende Klassifikationen von Lösungsmitteln ab, sondern setzt darüber hinaus weitere Maßstäbe:

• Klasse 1:
  Lösungsmittel, die vermieden werden sollten (z. B. krebserzeugende oder stark toxische Substanzen).
• Klasse 2:
  Lösungsmittel mit potenzieller Toxizität, für die strenge Grenzwerte gelten.
• Klasse 3:
  Lösungsmittel mit geringer toxikologischer Relevanz.
• Definition von PDE-Werten
• Anweisungen für Industrie und Zulassungsbehörden

Warum ist die Guideline wichtig für die pharmazeutische Praxis?

Die Patientensicherheit ist oberstes Ziel. Durch klare toxikologische Grenzwerte wird die Exposition gegenüber gesundheitsschädlichen Lösungsmitteln minimiert. Arzneimittelhersteller müssen die Vorgaben der ICH Q3C und deren europäischen Umsetzung strikt einhalten, um Zulassungen zu erhalten. Auch sind die Richtlinien integraler Bestandteil jedes Qualitäts- und GMP-Systems. Sie beeinflussen Herstellprozesse, Spezifikationen, Validierungsstrategien und Chargenfreigaben.

Messung der Grenzwerte im Labor mit Gaschromatographie

Restlösungsmittel können in Arzneimitteln aus verschiedenen Produktionsschritten stammen. Typische Quellen sind organische Syntheseschritte, Reinigungsprozesse, Extraktionsverfahren sowie galenische Formulierungen.
Die mit Abstand am weitesten verbreitete Analysenmethode, um sicherzustellen, dass die Grenzwerte für Restlösungsmittel eingehalten werden, ist die Headspace-Gaschromatographie.

Headspace Gaschromatographie
Bei der Headspace-Technik wird die Probe in einem verschlossenen Probenfläschchen (Vial) erhitzt, so dass die flüchtigen Lösungsmittel in die Gasphase über der Probe übergehen. Anschließend wird nur diese Gasphase („Headspace“) in den Gaschromatographen injiziert und analysiert, während die nichtflüchtige Matrix (Wirkstoff, Hilfsstoffe) im Vial verbleibt. Dadurch, dass nur die Gasphase in den Gaschromatographen gelangt, ist die Methode nicht nur sehr selektiv, sondern Bauteile des Gaschromatographen wie der Injektor oder die Säule werden geschont. Headspace Geräte verursachen daher einen geringeren Wartungsaufwand im Bereich des Injektors als Geräte mit Flüssiginjektor.

Da die Äquilibriertemperatur und -dauer im Headspace-Ofen mit modernen Geräten sehr gut kontrolliert werden können und somit eine reproduzierbare Gleichgewichtsverteilung der Analyten gewährleistet ist, ermöglicht die Technik nicht nur eine einfachere Probenvorbereitung, sondern liefert außerdem sehr robuste und reproduzierbare Analysenergebnisse. Mit diesen Vorteilen ist die Methode ideal geeignet zur Bestimmung flüchtiger Substanzen im ppm-Bereich in Pharma Proben, Umweltproben oder der Aroma Analytik.

Neu im HWI-Labor: Headspace-Autosampler 8697 XL und Gaschromatograph 8890 der Firma Agilent

Wesentliche Vorteile des Agilent Headspace-Autosamplers 8697 XL im Vergleich zu seinem Vorgängermodell 7697A sind:

• Höhere Probenkapazität
• Deutlich bessere Selbstdiagnose und Predictive Maintenance
• Flexibleres Probenhandling
• Niedrigeres Carryover und bessere Reproduzierbarkeit

Wann muss eine Analysenmethode zur Restlösungsmittelbestimmung entwickelt oder validiert werden – und wann reicht eine Verifizierung?

In der pharmazeutischen Analytik gelten folgende Grundsätze:

Eine vollständige Methodenvalidierung ist erforderlich, wenn

• eine neue Methode entwickelt wird,
• eine bestehende Methode wesentlich verändert wurde,
• die Methode für eine neue Matrix oder ein neues Produkt eingesetzt wird,
• es sich um eine freigaberelevante Prüfmethode nach ICH /EMA Standards handelt.

Hier müssen alle Validierungsparameter erfüllt werden, wie beispielsweise Selektivität, Linearität, Präzision, Richtigkeit, LOQ, Robustheit, usw.

Eine Verifizierung genügt, wenn

• eine bereits standardisierte, offiziell anerkannte Methode (z. B. Pharmakopöe) übernommen wird,
• das Labor lediglich zeigen muss, dass es die Methode unter eigenen Bedingungen zuverlässig ausführen kann.

Typischer Fall: Übernahme einer pharmakopöischen GC Methode für Restlösungsmittel aus Ph. Eur., USP oder JP.

Wann erfolgt eine Prüfung als quantitativer Test und wann als Limit-Test?

Im Rahmen einer Methodenvalidierung bzw. -verifizierung wird eine Analysenmethode als quantitativer Test durchgeführt, wenn der Gehalt eines Analyten numerisch bestimmt werden soll. Ziel ist die genaue und präzise Ermittlung einer Konzentration eines Restlösungsmittels, beispielsweise um den exakten Gehalt eines Wirkstoffs auf lösungsmittelfreier Basis zu berechnen.

Ein Limit-Test wird angewendet, wenn lediglich nachgewiesen werden soll, dass ein Restlösungsmittel einen spezifizierten Grenzwert nicht überschreitet oder abwesend ist. Limit-Tests werden häufig für Restlösungsmittel oder Elementverunreinigungen eingesetzt. Bei der Validierung bzw. Verifizierung liegt der Fokus hier insbesondere auf Selektivität und Nachweisgrenze (LOD). Für die Bestimmung von Restlösungsmitteln, insbesondere der Klasse 1, ist ein Limit-Test in vielen Fällen ausreichend.

Die Rolle von Restlösungsmitteln bei Extractables & Leachables

Verpackungen können selbst Lösungsmittel abgeben (z. B. Weichmacher, Klebstoffreste) oder Lösungsmittel können wiederum andere Stoffe aus Verpackungen herauslösen. Damit beeinflussen Restlösungsmittel auch die Materialkompatibilität, Extractables & Leachables Profile sowie die Eignung neuer Primärverpackungen.

HWI-Expertise rund um Labordienstleistungen

Die HWI unterstützt mit modernsten analytischen Verfahren, umfassender Methodenentwicklung und -validierung sowie fundierter regulatorischer Expertise bei der Identifizierung und Quantifizierung von Restlösungsmitteln in Arzneimitteln. Mit unseren Labordienstleistungen schaffen wir die Grundlage für qualitativ hochwertige und sichere Arzneimittel – von der Entwicklung bis zur Marktzulassung. Mehr dazu erfahren Sie hier: Labordienstleistungen