Inverkehrsfreigabe von Arzneimitteln

Die Inverkehrsfreigabe eines Arzneimittels ist der letzte Schritt bei der Herstellung eines Arzneimittels, bevor dieses seinen Weg in den Markt und damit zum Patienten findet. Die sachkundige Person nach § 14 Arzneimittelgesetz (AMG) (Qualified Person, QP) ist dafür verantwortlich, dass jede Charge eines Arzneimittels entsprechend den Vorschriften über den Verkehr mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde (§ 19 AMG). Dabei müssen die rechtlichen Vorgaben wie die EU-Richtlinie 2001/83/EG für Humanarzneimittel, die in nationalen Gesetzen und Verordnungen (z.B. AMG, AMWHV) umgesetzt ist, sowie die Leitlinien der Guten Herstellungspraxis (GMP-Leitfaden) berücksichtigt werden. In Annex 16 der GMP-Guidelines finden sich genaue Vorgaben dazu, wie und unter welchen Voraussetzungen die Chargenfreigabe bzw. die Zertifizierung durch eine sachkundige Person zu erfolgen hat.

Anforderungen an die QP

Personen, die als QP tätig sind, müssen gemäß § 15 AMG besondere Anforderungen an die Sachkenntnis erfüllen. Dazu gehört entweder eine Approbation als Apotheker oder der Nachweis über bestimmte andere Studienabschlüsse zusammen mit dem Nachweis über Unterricht und Kenntnisse in bestimmten Themengebieten (z.B. in Pharmazeutischer Technologie, Pharmakologie und Mikrobiologie) sowie eine mindestens 2-jährige praktische Tätigkeit. Gemäß EU-GMP Annex 16 muss die QP außerdem detaillierte Kenntnis über die Herstellungsschritte haben, für die sie die Verantwortung übernimmt. Die sachkundigen Personen sollten regelmäßige Fort- und Weiterbildungen zu dem Produkttyp, den Produktionsverfahren, technischen Fortschritten und Änderungen der Guten Herstellungspraxis nachweisen können. Die QP muss bei der zuständigen Behörde gemeldet und von dieser akzeptiert werden (§§ 14 u. 20 AMG).

Welche Voraussetzungen müssen vor der Freigabe sichergestellt sein?

Bevor ein Fertigarzneimittel hergestellt und freigegeben werden kann, müssen einige Voraussetzungen erfüllt werden. Dazu gehören u.a.:

Lieferantenqualifizierung/Verträge: Da Arzneimittelhersteller und MAH (Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen) oft nicht identisch sind und auch weitere Akteure (z.B. Auftragslabore, Transportunternehmen) beteiligt sein können, spielt die Lieferantenqualifizierung eine wichtige Rolle. Bevor eine Firma als möglicher Lieferant in Betracht gezogen werden kann, gilt es schon vor Aufnahme der Tätigkeiten zu überprüfen, ob die benötigten Dienstleistungen von ihm übernommen werden können, z.B. ob notwendige Zertifikate vorliegen (z.B. GMP-Zertifikate, GDP-Zertifikate). Kann ein Lieferant oder Dienstleister die Leistungen anbieten und die Anforderungen erfüllen, wird die Abgrenzung der Verantwortlichkeiten der beteiligten Firmen in Bezug auf die Produktqualität in Verantwortungsabgrenzungsverträgen (VAV) geregelt. Der Inhalt eines VAVs variiert je nach Umfang der Tätigkeiten, und muss deshalb produkt- bzw. kundenspezifisch erstellt /angepasst werden. Um spätere Probleme zu vermeiden, sollte dabei die zertifizierende QP bereits eingebunden werden. Die eigentliche Lieferantenqualifizierung erfolgt in der Regel durch ein Audit, dabei findet u.a. eine Bewertung des QM-Systems statt. Im Rahmen der regelmäßigen Requalifizierung wird erneut die Gültigkeit der notwendigen Zertifikate geprüft, die Verträge werden auf Überarbeitungsbedarf geprüft und es finden Wiederholungsaudits statt. Bei den Audits aufgetretene Mängel werden durch die Auditoren bewertet und im Auditbericht festgehalten. Das auditierte Unternehmen erstellt daraufhin einen CAPA-Plan, in dem es zu den Mängeln Stellung bezieht und Maßnahmen, sowie eine Frist für deren Umsetzung festleget und dann die Mängel beseitigt.

Zulassung/Registrierung: Jedes Fertigarzneimittel muss zugelassen bzw. registriert werden. Im Rahmen der Zulassung/Registrierung werden bzgl. der Arzneimittelqualität u.a. Herstellungs-/Prüfverfahren, Hersteller/Prüfer und Spezifikationen festgelegt. Erst nach Erteilung der Zulassung/Registrierung durch die zuständige Behörde (z.B. BfArM, EMA, PEI), darf das Arzneimittel in Verkehr gebracht werden. Jede Änderung an den in dem Dossier festgelegten Informationen müssen in Änderungsanzeigen (Variations) der Behörde mitgeteilt werden.

Import: Werden Arzneimittel von außerhalb der EU/EEA eingeführt, sind alle Vorgaben bezüglich des Imports von Arzneimitteln zu berücksichtigen (insbesondere AMG §§ 72ff sowie Annex 21 der EU-GMP-Guideline). So müssen z.B. die erforderlichen Importerlaubnisse vorliegen und es gelten spezielle Anforderungen bzgl. Probenzug und Transportüberwachung sowie den Abgleich der EU-Analytik mit der Analytik aus dem Drittland. Besonderheiten für Probenzug und Transport bei Importen sind außerdem in EU-GMP Annex 16 geregelt. Sofern kein MRA oder ein ähnliches Abkommen mit dem entsprechenden Drittland vorliegt, ist eine EU-Analytik sowie gegebenenfalls eine Drittlandinspektion erforderlich. Die Zertifizierung durch die QP darf erst nach dem physischen Import in die EU/EEA erfolgen.

Sonstige Voraussetzungen: Weitere für die Freigabe relevante Informationen wie z.B.

• Sicherstellung der Validierung von Prozessen und Methoden
• Risikobewertung bezüglich Nitrosaminen im Produkt
• Umsetzung der ICH-Q3D-Guideline

können entweder bei den beteiligten Lohnherstellern eingeholt oder im Rahmen von Audits eingesehen werden.

Welche Arbeitsschritte gehören zu einer Freigabeprüfung?

Vor der Inverkehrsfreigabe müssen alle Voraussetzungen gemäß § 16 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) sowie gemäß Annex 16 EU-GMP-Guideline erfüllt sei. Dazu können gehören:

Prüfung der Herstell-/Prüfdokumentation: Um die Dossier- sowie GMP-Konformität eines Arzneimittels bestätigen zu können, gehört die Überprüfung der Herstellungs- und Prüfunterlagen zu den wichtigsten Aufgaben beim Freigabeprozess. Die Herstellungsprotokolle werden dabei mit den bei den Behörden eingereichten Zulassungs- bzw. Registrierungsunterlagen (Dossiers) und den Verfahrensanweisungen abgeglichen, so dass die dossierkonforme Herstellung des Arzneimittels bestätigt werden kann. Alternativ kann auch die Übereinstimmung mit freigegebenen (und gegen das Dossier geprüften) Herstell-/Prüfvorschriften/Spezifikationen geprüft werden. Auch die Ergebnisse von In-Prozess-Kontrollen werden berücksichtigt. Bei den Prüfunterlagen werden insbesondere die Analysenzertifikate (Certificate of Analysis, CoA) sowohl der einzelnen Bestandteile (Wirkstoff(e) und Hilfsstoff(e)) als auch des fertigen Arzneimittels geprüft, um deren Spezifikationskonformität und somit ihre Qualität sicherzustellen. Die Protokolle der Herstellung bzw. Prüfung müssen außerdem durch die jeweils verantwortlichen Personen (Leiter der Herstellung bzw. Leiter der Qualitätskontrolle) unterzeichnet sein. Die QP entscheidet im Einzelfall über den erforderlichen Umfang der Prüfung.

Teilbestätigungen (CoC): Die für die Zertifizierung der Fertigproduktcharge verantwortliche sachkundige Person kann auf die Bestätigungen (CoCs) anderer sachkundiger Personen zurückgreifen und sich mit anderen sachkundigen Personen die Verantwortung für jegliche Herstellungs- oder Importvorgänge teilen, die in anderen Betriebsstätten in der EU oder bei anderen Inhabern einer Herstellungserlaubnis durchgeführt werden, welche in der entsprechenden Genehmigung für das Inverkehrbringen festgelegt sind. Die entsprechenden CoCs werden im Rahmen der Freigabe gemäß EU-GMP Annex 16 Anhang I geprüft. Die Teilbestätigung muss dem entsprechenden Abgrenzungsvertrag entsprechen.

Prüfung der Transportdokumentation: Ein weiterer Bestandteil des Freigabeprozesses ist die Überprüfung der Transportbedingungen der Bulk- und Fertigware, wenn z.B. die Herstellungsschritte an verschiedenen Orten stattfinden.

Optische Prüfung: Als einer der letzten Schritte des Freigabeprozesses kann eine „optische Prüfung“ des Fertigarzneimittels erfolgen. Dabei wird stichprobenartig die Aktualität der Texte auf Primär- und Sekundärpackmitteln inklusive des Beipackzettels sowie das Aussehen und die Unversehrtheit des Arzneimittels überprüft. Im Falle von serialisierungspflichtigen Arzneimitteln (gemäß Artikel 54a  der Richtlinie 2001/83/EG) werden auch stichprobenartig die Sicherheitsmerkmale (gemäß EU-GMP Annex 16 ), also die Serialisierungsdaten (individuelle Packungsnummer (SN) und Data-Matrix-Code) sowie der Erstöffnungsschutz (tamper-evident-device) geprüft.

Abweichungen/OOS: Alle bei der Herstellung und Prüfung aufgetretenen Abweichungen (z.B. OOS-Ergebnisse) müssen der freigebenden QP bekannt und die Berichte ggf. mit Ursachenermittlung und Maßnahmen sowie deren Umsetzung dazu zugänglich sein, so dass die QP eine Bewertung vornehmen kann, bevor die Freigabe erfolgt.

Rückstellmuster: Die QP hat gemäß § 18 AMWHV bzw. EU-GMP Annex 19 sicherzustellen, dass Referenzproben und Rückstellmuster in ausreichender Menge eingelagert werden.

Zertifizierung: Entsprechen alle zu prüfenden Unterlagen und Dokumente (inklusive gegebenenfalls vorhandenen Abweichungsberichten, OOS-Untersuchungen) den Anforderungen, kann die Zertifizierung der Arzneimittelcharge durch die QP erfolgen. Die QP bestätigt mit ihrer Unterschrift, dass jede Produktcharge gemäß den Anforderungen der Guten Herstellungspraxis (GMP) und zulassungs- bzw. registrierungskonform hergestellt und kontrolliert wurde. Die Dokumentation der Zertifizierung erfolgt verpflichtend gemäß den rechtlichen Anforderungen (§ 17 AMWHV) im Chargenregister sowie im Chargenzertifikat.

Überführung in den verkaufsfähigen Bestand (Chargenfreigabe): Erst nach der Zertifizierung durch die QP darf die Charge in den Verkaufsbestand überführt werden, was meist durch die Statusänderung von „gesperrt“ oder „Quarantäne“ auf „frei“ oder „freigegeben“ erfolgt.

Fazit

Die Zertifizierung/Chargenfreigabe von Arzneimitteln ist ein umfassender Prozess zur Sicherstellung der Dossier- und GMP-Konformität und damit der Qualität des Arzneimittels. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Sachkundige Person, die die Gesamtverantwortung für die Qualität des Arzneimittels übernimmt, und deshalb sicherstellen muss, dass ihr alle relevanten Informationen/Unterlagen zur Verfügung stehen und geprüft wurden.
Die HWI bieten im Bereich QP-Services und Pharmaconsulting umfassende Dienstleistungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln an. Unsere Sachkundigen Personen übernehmen dafür gerne die Verantwortung. Mehr über unsere Leistungen erfahren Sie hier: https://www.hwi-group.de/services/qp-services/qp-services.