Auf die Größe kommt es an: Nanoteilchen und ihr Potenzial für die Formulierung schwerlöslicher Wirkstoffe

Nanoteilchen, Nanopartikel, Nanokristalle – der Begriff „Nano“ scheint omnipräsent zu sein. Nicht nur im pharmazeutisch-naturwissenschaftlichen Bereich, sondern auch im Zusammenhang mit Farben, Lebensmitteln, Textilien oder Hochleistungs-Prozessoren. Bei allen Themen geht es um Partikel, die kleiner als ein millionstel Meter im Durchmesser sind. So winzig sie sind, bieten Nanopartikel große Potentiale für Mensch, Natur und Technologie.

Nanopartikel in der Pharmazie
In der Pharmazie nutzt man seit einigen Jahren die Vorteile von Nanoteilchen. Deren chemische, biologische und physikalische Eigenschaften unterscheiden sich grundlegend von denen größerer Partikel und können die Löslichkeit, Wirkstofffreisetzung, die Bioverfügbarkeit und den Wirkstofftransport verbessern. Auch Depot-Effekte lassen sich mit Nanoteilchen erzielen, sodass die Wirkstofffreisetzung nach einmaliger Applikation über mehrere Stunden, Tage oder gar Wochen erfolgt.

Es gibt zahlreiche Untergruppen nanopartikulärer Systeme – hier werden zwei Gruppen unterteilt:
Gruppe 1:
Systeme, die als Träger für einen Wirkstoff agieren. Dabei wird der Wirkstoff mit Hilfe eines Nanopartikels durch den Körper transportiert. Der Wirkstoff kann zum Beispiel an dessen Oberfläche funktionalisiert, oder im Innern des Nanopartikels gebunden sein. Das hängt stark von Form, Größe und Trägerstoff ab, aus dem der Nanopartikel besteht. Auch die Struktur des Wirkstoffes und die gewünschte Wirkung im Körper haben einen Einfluss. Mit einem solchen Trägersystem soll ein gezielter Transport des Wirkstoffs an den Wirkort im Körper erreicht werden.

Gruppe 2:
Systeme, bei denen der Wirkstoff selbst der Nanopartikel ist. Dabei spricht man häufig von Nanokristallen. Solche Nanokristalle bestehen ausschließlich aus Wirkstoff und sind nicht an andere Trägermaterialien gekoppelt. Damit will man die Löslichkeit schwerlöslicher Wirkstoffe verbessern. Aufgrund der Partikelgröße im Nanometerbereich haben Nanokristalle eine höhere spezifische Oberfläche, die zu einer höheren Lösungsgeschwindigkeit führt – im Vergleich zu größeren Partikeln desselben Arzneistoffes.

Eine Vielzahl von chemischen und biologischen Wirkstoffen ist schwerlöslich in Wasser oder physiologischen Medien, davon mehr als 70% der neuen Wirkstoffe. Aufgrund ihrer Eigenschaften bieten Nanokristalle gerade für Arzneimittelformulierungen mit schwerlöslichen Wirkstoffen ein großes Potential. Dies gilt nicht nur für orale Produkte, sondern insbesondere auch für topische und parenterale Darreichungsformen.

Herstellung von Wirkstoff-Nanokristallen
Die Herstellung von Nanokristallen kann über verschiedene Verfahren erfolgen: Bottom-up und Top-down. In Bottom-up-Ansätzen werden die Wirkstoff-Nanopartikel aus einzelnen Molekülen sukzessive aufgebaut, in Top-down-Ansätzen werden Wirkstoffpartikel physikalisch zerkleinert.

Die zwei am häufigsten angewendeten Verfahren zur physikalischen Zerkleinerung von Wirkstoffpartikeln sind die Hochdruckhomogenisation und die Vermahlung mit Hilfe von Mahlkugeln in wässrigem Medium (sog. Nassmahlen). Bei beiden Verfahren wird der zu zerkleinernde Wirkstoff in einem wässrigen Medium mit Polymeren und/oder Tensiden, die als Hilfsstoffe dienen, dispergiert. Auswahl, Kombination und Konzentrationen dieser Hilfsstoffe erfolgen wirkstoffspezifisch. Sie stabilisieren die dispergierten Wirkstoffpartikel, sodass deren Agglomeration verhindert wird.
In der Hochgruckhomogenisation mittels Kolben-Spalt-Homogenisator wird die Suspension mit sehr hohem Druck (>2000 bar) durch einen wenige Mikrometer breiten Spalt gepumpt. Die hierbei entstehenden Kavitations- und Scherkräfte verursachen die Zerkleinerung der Wirkstoffpartikel. Bei der Nassvermahlung mittels Kugel-/Perlmühle wird die Suspension bestehend aus Wirk- und Hilfsstoffen mithilfe von Mahlkugeln bei hohen Rotationszahlen in einer Mahlkammer zerkleinert. Die hierfür eingesetzten Mahlkugeln bestehen aus sehr harten Materialien, wie z.B. Zirkoniumoxid, wodurch der Wirkstoff unter Einfluss der Rotation bei Kontakt mit den Kugeln durch physische Stöße zerkleinert wird.

Die hergestellten Nanosuspensionen können selbst die finale Darreichungsform sein und z.B. oral, dermal, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Auch eine Lyophilisation der Nanosuspension ist möglich, wodurch die Lagerstabilität erhöht werden kann. Zur Applikation kann das Lyophilisat mit Hilfe eines geeigneten Mediums rekonstituiert werden.

Wenn es Sie interessiert, wie die Herstellung und anschließende Lyophilisation einer Nanosuspension in unseren Reinräumen durchgeführt wird, schauen Sie sich gerne das nachfolgende Video an: Mediathek.

Die Nanosuspensionen können auch weiterverarbeitet werden: Zur oralen Gabe durch Coating auf Pellets und Abfüllung in Kapseln oder durch Granulation und Weiterverarbeitung zu Tabletten; in halbfesten Darreichungen für die dermale oder nasale Anwendung. Hierfür können Oleo- oder Hydrogele für die Formulierung der finalen Darreichungsform zum Einsatz kommen.

Sterile Nanosuspensionen – eine besondere Herausforderung
Sollen Nanosuspensionen in parenteralen Arzneiformen, beispielsweise zur subkutanen oder intramuskulären Anwendung, verabreicht werden, sind die Anforderungen für sterile Produkte zu erfüllen. Gemäß des Europäischen Arzneibuchs ist die terminale Sterilisation im Endbehältnis die bevorzugte Methode der Wahl. Übliche Verfahren sind die Dampfsterilisation, Sterilisation mit trockener Hitze oder durch ionisierende Bestrahlung.
Da diese Verfahren mit einem hohen Energieeintrag einhergehen, sind sie für Nanosuspensionen meist nicht geeignet. Auch eine terminale Sterilfiltration kommt oft nicht in Frage. Wirkstoff und teils auch zur Stabilisierung eingesetzte Hilfsstoffe liegen in der Nanosuspension ungelöst vor und können den Sterilfilter nicht passieren. Um die mikrobielle Belastung in Nanosuspensionen zu reduzieren muss deshalb auf alternative Verfahren zurückgegriffen werden. Diese bestehen darin, unterschiedliche Sterilisationsverfahren für einzelne Ausgangsstoffe zu wählen und das Endprodukt unter aseptischen Bedingungen herzustellen. Aufgrund der hohen Komplexität ist die Herstellung von Nanosuspensionen unter aseptischen Bedingungen allerdings noch nicht kommerziell verfügbar.

Wo geht die Reise hin?
Die Technologien zur Herstellung von Suspensionen mit Nanokristallen bieten große Chancen insbesondere zur Verbesserung der Löslichkeit und der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Wirkstoffe. Sie sind bei oralen und dermalen Darreichungsformen vom Entwicklungsmaßstab bis zur Herstellung im Produktionsmaßstab bereits etabliert. Mit dem wachsenden Bedarf parenteraler Darreichungsformen für schwerlösliche biologische und chemische Wirkstoffe gilt es, diese Technologien zur Produktion von Nanosuspensionen unter aseptischen Bedingungen schnell zur Marktreife zu entwickeln.
HWI hat die heute bekannten Technologien zur Herstellung von Nanosuspensionen etabliert und kann bereits auf weitgehende Erfahrungen in Entwicklungsprojekten zurückgreifen. Außerdem arbeitet HWI intensiv an den Prozessen zur flexiblen und kosteneffizienten Entwicklung und Herstellung aseptischer Nanosuspensionen mit besonderem Augenmerk auf schwerlösliche Wirkstoffe mit geringer Bioverfügbarkeit.
Für dieses Projekt wurde ein Förderantrag beim Innovations- und Technologieförderprogramm (InnoTop) der ISB Rheinland-Pfalz eingereicht. Das Projekt wird mit Fördermitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) unterstützt.