Arzneibuchmethoden

Qualitätssicherung von Rohstoffen in der Arzneimittelentwicklung: Arzneibuchprüfungen und physikochemische Charakterisierung von APIs und Hilfsstoffen

Für die Qualitätskontrolle von Arzneimitteln werden in erster Linie die galenischen Formulierungen eines oder mehrerer Wirkstoffe (API) mit ihren Hilfsstoffen im marktfähigen Produkt (Fertigarzneimittel) betrachtet. Zieht man jedoch in Betracht, dass sowohl API als auch Hilfsstoffe einen separaten, vorgeschalteten Produktionsprozess durchlaufen, ergibt sich spätestens im Entwicklungsprozess der galenischen Formulierung für die spätere Darreichungsform die Notwendigkeit der Kontrolle der Qualität der verwendeten Rohstoffe. Im Rahmen dieser vorgeschalteten Ebene an qualitätsrelevanten Prüfungen (Arzneibuchprüfungen) werden mögliche Einträge von unerwünschten Nebenprodukten oder Verunreinigungen der Herstellungsverfahren adressiert. Daneben werden diese Prüfungen noch von Gehalts- und Identitätsprüfungen sowie Analysen weiterer physikochemischer Parameter, wie z.B. Viskosität, ergänzt, um diverse, spezifische Eigenschaften der Rohstoffe nachzuweisen und zu kontrollieren. Die anzuwendenden Arzneibuchprüfungen und zugehörigen Prüfpunkte sind in den betreffenden Monographien der verschiedenen Arzneibücher (USP, Ph. Eur., JP, ChP, etc.) vorgeschrieben.

Fallbeispiel: Monographie Croscarmellose Sodium

Als ein Beispiel für eine Arzneibuchprüfung soll hier die Monographie Croscarmellose Sodium gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) sowie dem US-Arzneibuch (USP) näher betrachtet werden. Dank einer weitgehenden Harmonisierung der Methoden zwischen Ph. Eur. und USP kann hier für die Durchführung der meisten Prüfpunkte auf die Ph.-Eur.-Methoden zurückgegriffen werden. Die Croscarmellose wird vor allem als Disintegrans eingesetzt und kann z.B. in Tabletten den Zerfall der Darreichungsform und damit die Freisetzung des Wirkstoffes als eingesetzter Hilfsstoff deutlich beschleunigen. Zuallererst sollte für eine Routineprüfung abgeklärt werden, dass die validierte Methode im Arzneibuch auch in der Anwendungsumgebung korrekte und belastbare Resultate liefert. Diesen Zweck erfüllt eine Methodenverifizierung der validierten Arzneibuchmethode im anwendenden Labor. Dabei werden kritische Parameter betrachtet, die dazu dienen, eine Einschätzung zu treffen, ob die Methode mit eventuell notwendigen Anpassungen und unter Verwendung der entsprechenden Geräte und Referenzstandards/Chemikalien im aktuellen Laborbetrieb durch geschultes Personal anwendbar ist. Diese Parameter können z.B. Ph.-Eur.-Kapitel 5.26 oder USP <1226> entnommen bzw. daraus abgeleitet werden. Da im vorliegenden Fall eine Gehaltsbestimmung durchgeführt werden soll, die auf das Trockengewicht des vorliegenden Hilfsstoffes Croscarmellose Sodium korrigiert wird, ist ein zeitnah ermittelter Trocknungsverlust in die spätere Berechnung einzubeziehen. Handelt es sich bei kleineren Prüfpunkten um routinemäßige Prüfungen, wie Trocknungsverlust und Sulfatasche, die im betrachteten Labor oft durchgeführt werden, kann von einer separaten Methodenverifizierung abgesehen und die Messungen können direkt durchgeführt werden.

Die Gehaltsbestimmung dient im vorliegenden Fall dazu, den Grad der Substitution der Cellulose-Strukturen in der Croscarmellose einzuschätzen. Dafür werden die Gehalte an Natrium-Carboxymethyl-Cellulose und sauren Carboxymethyl-Cellulose-Gruppen aufsummiert. Beide Gehalte werden durch Säure-Base-Titration in zwei aufeinander folgenden Schritten bestimmt und danach mittels zweier miteinander verknüpfter Berechnungsformeln ausgewertet. Für die Berechnung ist hier auch die Sulfatasche einzubeziehen, die zuvor über den Trocknungsverlust zu korrigieren ist. Im Rahmen der Methodenverifizierung kann z.B. eine Bestimmung der Präzision an sechs Aufarbeitungen durchgeführt werden. Dabei ist unter Berücksichtigung der oberen und unteren Spezifikationsgrenze sowie dem angewendeten Bestimmungsverfahren eine Vorgabe zur relativen Standardabweichung der zu ermittelnden Werte vom Mittelwert zu treffen. Im Rahmen der Durchführung der Methodenetablierung wird anschließend überprüft, ob diese Vorgabe eingehalten werden kann und eine Routineprüfung in Anbetracht der tatsächlich gemessenen Schwankungen in der aktuellen Laborumgebung und mit der angewandten Methode inklusive möglicher Anpassungen gemäß Arzneibuch sinnvoll durchgeführt werden kann und somit eine Differenzierung zwischen Werten in Spezifikation und Werten außerhalb der Spezifikation sicher möglich ist. Sind alle Anforderungen erfüllt, können die Ergebnisse berichtet werden. Die Routineprüfungen können entsprechend durchgeführt werden.
Damit kann die Qualität des Hilfsstoffes Croscarmellose Sodium anschließend durch Abgleich gegen die in der Arzneibuchmonografie angegebene Spezifikation belegt werden. Weitere Prüfpunkte adressieren die Natriumglycolat- und Natriumchlorid-Gehalte (ebenfalls als Summe) sowie Absetzvolumen, pH-Wert und wasserlösliche Substanzen sowie eine mikrobiologische Prüfung (TAMC/TYMC/Abwesenheit von E. coli).

Arzneibuchprüfungen bilden den technischen Stand und die bisherigen Erkenntnisse aus der Arzneimittelprüfung ab. Dennoch kann es aufgrund des langen Abstimmungsprozesses bis zur Veröffentlichung im Arzneibuch und aufgrund von sich schnell weiterentwickelnden Messverfahren dazu kommen, dass Methoden relativ schnell nicht mehr dem aktuellen Stand der Technik entsprechen. In diesem Fall steht es den Anwendern frei, eigene Methoden zu validieren und mit der vor Ort verifizierten Arzneibuchmethode statistisch zu vergleichen (siehe Ph.-Eur.-Kapitel 5.27). Ergibt diese statistische Auswertung eine gute Vergleichbarkeit der Ergebnisse der beiden Methoden, kann anschließend ausschließlich die Alternativmethode angewendet werden.

Allgemein lässt sich festhalten, dass Arzneibuchprüfungen eine kritische Lücke füllen, die der direkten Prüfung von Fertigarzneimitteln vorgelagert ist. Je nach Marktfreigabe ist die korrekte Pharmakopöe zu wählen, um die regulatorische Compliance sicherzustellen. Die genaue Einordnung im Einzelfall kann sich komplex gestalten. Gern können Sie mit uns diesbezüglich Kontakt aufnehmen.

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